Obiettivi formativi
-Nel cuore dell’uomo esiste una sottopopolazione di cardiomiociti proliferanti che aumenta in condizioni patologiche. Nell’ipotesi che queste cellule rappresentino miociti amplificanti originati da elementi indifferenziati, abbiamo cercato di stabilire le condizioni ottimali di isolamento ed espansione di potenziali progenitori ottenuti da piccoli frammenti di miocardio umano. In questo modo abbiamo identificato una cellula staminale cardiaca (CSC) c-kit positiva in grado di automantenersi, clonogenica e multipotente. Questa cellula primitiva possiede caratteristiche biologiche ed esprime antigeni di superfice coumunemente riscontrabili nelle cellule staminali di altri tessuti. Inoltre, se iniettate nel miocardio infartuato di ratti e topi immunosoppressi, queste CSC rigenerano cardiomiociti e vasi coronarici.
I risultati clinci di fase 1 indirizzati a stabilire la fattibilità e sicurezza dell’iniezione intracoronarica di CSC autologhe in pazienti con insufficienza cardiaca post-infartuale hanno evidenziato un sostanziale miglioramento della funzione cardiaca associata a riduzione dell’area infartuata e aumento del tessuto vitale.
-Va infine annotato che approcci terapeutici alternativi si basano sulla possibilità di interferire sui geni che controllano alcune funzioni cellulari la cui alterazione rappresenta la base di molte malattie. Allo stesso tempo della decodificazione del genoma umano si è aperta infatti la grande potenzialità di curare alla radice l'evento morboso. Le esperienze di terapia genica sull'uomo con l'impiego di vettori virali sono tuttavia fortemente limitate e non hanno trovato documentazioni sufficientemente convincenti sulla sua sicurezza ed efficacia. Tuttavia, il crescente potenziamento di tecniche biomolecolari, quali CRISPR, in grado di modificare selettivamente vie del segnale critiche per lo sviluppo delle malattie può aprire nuove prospettive terapeutiche.
-Le modalità con cui oggi si può ottenere rigenerazione del cuore sfruttando cellule staminali adulte sono:
1) Attivazione locale di cellule staminali residenti mediante applicazione nel cuore di sostanze capaci di traslocarle dalle sedi di accumulo preferenziale al tessuto danneggiato
2) Impianto diretto mediante iniezione di cellule staminali nell'area vicino al danno
3) Mobilizzazione sistemica di cellule staminali mediante iniezione di sostanze in grado di aumentarne i livelli circolanti e il loro attecchimento nella sede di danno
4) Infusione di cellule staminali nelle arterie che irrorano la zona danneggiata
Il Corso si propone di condividere con lo studente le nozioni principali sulle cellule staminali e su loro ruolo nelle malattie e i quesiti fondamentali che rimangono ancora largamenti aperti sulla possibilità d’impiego clinico delle cellule staminali.
Prerequisiti
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Contenuti dell'insegnamento
Lo svolgimento del Corso si propone di sviluppare con gli studenti i concetti di base e le potenziali applicazioni della medicina rigenerativa ed in particolare a quella cardiaca.
-Negli ultimi anni è stato dimostrato come sia possibile sfruttare la potenza delle cellule staminali (CS) nella rigenerazione dei tessuti. In particolare, esperimenti sull’animale hanno documentato la plasticità di queste cellule indicando che, se opportunamente usate, esse possono riparare un tessuto danneggiato indipendentemente dalla loro origine. In questo modo cellule staminali adulte, ottenute da sedi dove normalmente producono globuli rossi e globuli bianchi, possono essere in grado di generare cuore, vie biliari, muscolo scheletrico e cervello o viceversa cellule staminali isolate dal cervello o dal muscolo possono generare midollo emopoietico.
La documentata potenzialità biologica di queste cellule ha aperto la possibilità di un loro impiego nella terapia delle malattie degenerative. Malattie come il diabete, l'ictus cerebrale, le demenze, il Parkinson e l'insufficienza renale potranno essere curate con un approccio di terapia cellulare impiegando CS.
-Gli studi epidemiologici più attendibili hanno evidenziato che solo negli Stati Uniti circa 5 milioni di persone soffrono di insufficienza cardiaca con 500.000 nuovi casi all'anno e una mortalità annuale di oltre 200.000 pazienti.
Alla base delle malattie cardiache e dello stesso invecchiamento del cuore è presente una perdita di cellule ed i tentativi di risposta del tessuto a questo fenomeno non sono in grado di impedire l’evoluzione verso lo scompenso e l’insufficienza. Il danno che si verifica è progressivo e le terapie mediche e chirurgiche sono in grado solo parzialmente di incidere sulla morbidità e mortalità per cardiopatia. Poiché il bilancio tra morte e crescita cellulare è decisivo per l’inizio e lo sviluppo della malattia cardiaca, l’avvento dell’impiego di CS in campo cardiologico impone di affrontare con una nuova ottica lo studio delle cardiopatie e la ricerca di nuove strategie terapeutiche attraverso la comprensione dei meccanismi rigenerativi.
Programma esteso
I concetti e le sottostanti nozioni biologiche e cliniche che le supportano rappresentano i temi delle lezioni del Corso e vengono riportati qui sotto.
Alla base delle malattie cardiache e dello stesso invecchiamento del cuore è presente una perdita di cellule ed i tentativi di risposta del tessuto a questo fenomeno non sono in grado di impedire l’evoluzione verso lo scompenso e l’insufficienza. Il danno che si verifica è progressivo e le terapie mediche e chirurgiche sono in grado solo parzialmente di incidere sulla morbidità e mortalità per cardiopatia. Poiché il bilancio tra morte e crescita cellulare è decisivo per l’inizio e lo sviluppo della malattia cardiaca, l’avvento dell’impiego di CS in campo cardiologico impone di affrontare con una nuova ottica lo studio delle cardiopatie e la ricerca di nuove strategie terapeutiche attraverso la comprensione dei meccanismi rigenerativi.-Nel cuore dell’uomo esiste una sottopopolazione di cardiomiociti proliferanti che aumenta in condizioni patologiche. Nell’ipotesi che queste cellule rappresentino miociti amplificanti originati da elementi indifferenziati, abbiamo cercato di stabilire le condizioni ottimali di isolamento ed espansione di potenziali progenitori ottenuti da piccoli frammenti di miocardio umano. In questo modo abbiamo identificato una cellula staminale cardiaca (CSC) c-kit positiva in grado di automantenersi, clonogenica e multipotente. Questa cellula primitiva possiede caratteristiche biologiche ed esprime antigeni di superfice coumunemente riscontrabili nelle cellule staminali di altri tessuti. Inoltre, se iniettate nel miocardio infartuato di ratti e topi immunosoppressi, queste CSC rigenerano cardiomiociti e vasi coronarici.
I risultati clinci di fase 1 indirizzati a stabilire la fattibilità e sicurezza dell’iniezione intracoronarica di CSC autologhe in pazienti con insufficienza cardiaca post-infartuale hanno evidenziato un sostanziale miglioramento della funzione cardiaca associata a riduzione dell’area infartuata e aumento del tessuto vitale.
-Va infine annotato che approcci terapeutici alternativi si basano sulla possibilità di interferire sui geni che controllano alcune funzioni cellulari la cui alterazione rappresenta la base di molte malattie. Allo stesso tempo della decodificazione del genoma umano si è aperta infatti la grande potenzialità di curare alla radice l'evento morboso. Le esperienze di terapia genica sull'uomo con l'impiego di vettori virali sono tuttavia fortemente limitate e non hanno trovato documentazioni sufficientemente convincenti sulla sua sicurezza ed efficacia. Tuttavia, il crescente potenziamento di tecniche biomolecolari, quali CRISPR, in grado di modificare selettivamente vie del segnale critiche per lo sviluppo delle malattie può aprire nuove prospettive terapeutiche.
-Le modalità con cui oggi si può ottenere rigenerazione del cuore sfruttando cellule staminali adulte sono:
1) Attivazione locale di cellule staminali residenti mediante applicazione nel cuore di sostanze capaci di traslocarle dalle sedi di accumulo preferenziale al tessuto danneggiato
2) Impianto diretto mediante iniezione di cellule staminali nell'area vicino al danno
3) Mobilizzazione sistemica di cellule staminali mediante iniezione di sostanze in grado di aumentarne i livelli circolanti e il loro attecchimento nella sede di danno
4) Infusione di cellule staminali nelle arterie che irrorano la zona danneggiata
-Le recenti osservazioni pubblicate da diversi gruppi di ricerca hanno dato un contributo importante da una parte alla conoscenza dei modelli sperimentali per l’individuazione dei possibili approcci di terapia cellulare atti a rigenerare il cuore e dall’altra alla documentazione che nel cuore dell’uomo adulto esistono cellule staminali capaci di rigenerare tutte le componenti del tessuto cardiaco. Il fatto di poter ricostruire sia muscolo sia arterie e capillari è un requisito fondamentale per l’efficacia di qualsiasi tentativo di rigenerazione cardiaca e le cellule staminali posseggono proprio questa potenzialità. La formazione o l’impianto di una sola delle componenti strutturali porterebbe ad un inevitabile insuccesso della manovra terapeutica. Infatti, il muscolo non può sopravvivere senza un’adeguata ossigenazione da parte dei vasi sanguigni e dall’altra parte la sola formazione di nuove arterie e capillari non può soddisfare la necessità di creare massa muscolare atta a ripristinare le funzioni di pompa cardiaca.
-Le CS del midollo osseo sono le più studiate e quindi largamente impiegate da oltre 30 anni per il trapianto di pazienti affetti da malattie del sangue. Attualmente, tuttavia, si è aperta la possibilità che le stesse CS midollari possano ricostituire massa cardiaca. Esistono evidenze cliniche e sperimentali che hanno documentato la fattibilità e l’efficacia dell’impianto diretto o indiretto di CS ottenute da midollo e da sangue periferico nel riparare il cuore umano con infarto. Infatti, negli esperimenti sugli animali è stato dimostrata la presenza di tessuto neoformato da parte di queste cellule. Alcuni centri in Europa, in Giappone, in Corea e negli Stati Uniti hanno utilizzato in pazienti con infarto miocardico acuto e cronico cellule midollari a scopo rigenerativo. I risultati di questi tentativi non hanno chiarito se i successi ottenuti fossero attribuibili alla capacità delle CS di generare nuovo tessuto o ad un effetto paracrino in grado di riattivare i processi riparativi del miocardio.-Altri approcci già utilizzati nell’uomo quali impianto intramiocardico di cellule prelevate dal muscolo scheletrico o l’applicazione di un intero muscolo scheletrico a scopo “contentivo” sul cuore, non offrono garanzie terapeutiche sia per la mancanza della parte vascolare sia per l’incapacità delle cellule impiantate di interagire efficacemente con il tessuto cardiaco nei processi di eccito-contrazione. Quest’ultimo aspetto, vale a dire che il tessuto neoformato sia elettricamente e meccanicamente competente, deve essere considerato come prerequisito fondamentale di qualsiasi applicazione terapeutica di questo campo di ricerca.
Bibliografia
La continua evoluzione della materia in oggetto è tale che non esistono testi specifici. Si consiglia di consultare il sito educativo NIH Stem cell e vengono forniti allo studente i riferimenti bibliografici più essenziali.
Metodi didattici
Lezioni frontali, seminari e tirocini
Modalità verifica apprendimento
esame orale
Altre informazioni
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